疼痛为机体对外界伤害刺激如炎症、创伤等伴随的不愉快的主观感受。本文就疼痛对免疫系统的影响以及免疫反应在疼痛发生中的作用进行综述。
一 疼痛对免疫系统的影响
1 早在1989年就有作者［1］观察了面颈部疼痛的患者血中淋巴细胞的数量减少，显示了疼痛对免疫功能的抑制作用。有人对1985-2003发表文献分析显示，应激与疼痛可抑制患者的免疫功能，而麻醉与镇痛能增强免疫功并可减少患者术后感染［2］。研究显示［3］癌症患者并发疼痛时，其细胞免疫、体液免疫处于休眠状态，整体免疫水平低下；而癌症患者疼痛得到不同程度的缓解后，机体免疫指标得以恢复，由低下状态升到较高水平，免疫功能显著改善。
Sunagawa等［4］用慢性疼痛动物模型研究疼痛对免疫抑制作用，他们将大鼠分为3组，1组将三叉神经颏支起始处结扎诱发大鼠慢性疼痛，2、3组分别为假手术组(局部切开但未结扎神经)和非手术组，3周后发现疼痛组NK细胞的活性明显低于其它两组。Shibasaki［5］通过实验亦发现间歇刺激大鼠足底引发的疼痛，可抑制大鼠脾脏T细胞的增殖反应以及降低NK细胞的活性而抑制免疫反应。
目前发现许多免疫细胞如中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、小胶质细胞与神经胶质细胞与炎性细胞因子在慢性神经病理性疼痛中起重要作用，外周神经损伤后，发生肥大细胞的脱颗粒，释放组织胺等，诱发中性粒细胞、巨噬细胞等释放致炎性细胞因子使伤害感受器敏化，导致痛觉过敏。对坐骨神经部分结扎的大鼠使用肥大细胞稳定剂色甘酸盐，不仅能减少受损神经周围中性粒细胞和巨噬细胞的募集反应，还能明显抑制NP的发展［6］激活的肥大细胞还能释放纤维蛋白溶酶、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、5一羟色胺和白细胞介素I(interleukin)等介质，并促进P物质、降钙素基因相关肽等神经肽的产生，启动炎性级联反应并促进疼痛的产生［7］
研究表明［8］，在慢性神经损伤前对小鼠连续7 天腹腔注射小胶质细胞抑制剂米诺环素，可以使TNF释放减少并有效预防和延缓痛觉超敏的发生和发展。神经损伤后给予米诺环素并不能明显减轻疼痛的程度，而且米诺环素对急性痛的作用也不显著。进一步研究发现［9］，小胶质细胞主要是通过激活信号转导途径，启动核转录因子，产生IL一1，IL一6，TNFa，PG，一氧化氮，兴奋性氨基酸和脑源性神经营养因子等炎性介质，进而导致中枢致敏。
另有研究显示［10］全身或鞘内注射吗啡镇痛，可减轻大鼠开腹手术及疼痛应激所引起的术后NK细胞活性的抑制，并减少由此造成的恶性肿瘤细胞的肺部转移。提示疼痛可造成对机体免疫抑制及肿瘤转移，吗啡镇痛可以缓解疼痛本身造成的免疫影响。静脉注射利多卡因能减轻患者术后3天的疼痛评分，且IL-1与IL-6水平降低［11］。
有人认为［12］疼痛应激引起机体促肾上腺皮质激素释放激素分泌增多，作用于神经一内分泌一免疫调节网络，使免疫细胞内合成释放内啡肽，而这种内源性阿片肽是重要的免疫调节物质，可影响免疫系统的功能，产生免疫抑制效应。
二 免疫反应在疼痛发生中的作用
免疫系统中的免疫细胞、免疫分子也可能在疼痛的发生、发展中起了重要的作用，认为免疫系统是外周病理性疼痛引起中枢神经系统痛觉敏感化的中间感觉放大器官［13－14］，这个观点包括：①多种导致疼痛的外周因素(如损伤、炎症等)激活免疫细胞，如粒细胞、巨噬细胞、T细胞等；② 激活的免疫细胞释放可溶性细胞因子，如TNF．a、IL-1、IL-6等；③ 细胞因子兴奋末梢神经，这些神经终止于大脑或脊髓背角神经元；④继而兴奋神经闭合环路传出信号系统引起痛觉过敏。
组织损伤后，肥大细胞和巨噬细胞被激活，血液中的一些免疫细胞(包括中性粒细胞)也被募集而来。他们释放各种各样的免疫介质，直接激活伤害性刺激感受器或间接释放其他介质(如前列腺素)引起炎性疼痛。
病理性疼痛的发生与外周及中枢神经系统处的细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6的作用有关。Yabuuchi等［15］研究发现，大鼠后腿跖部皮下注射福尔马林诱发持续性病理疼痛时，大鼠下丘脑处的IL-1表达增加；完全弗氏佐剂注射大鼠跖部诱发炎性疼痛，发现局部炎症组织TNF-a、IL-1表达增加，这些研究表明IL-1、TNF-a、IL-6在疼痛发生、发展过程中扮演了重要的角色，正是这些细胞因子的级联反应，导致痛觉过敏或异常性疼痛的发生。
在动物试验中，炎症影响了神经系统细胞中称为神经胶质细胞的行为．神经胶质细胞维持着关键的连接处，或称为突触．在突触中，感觉神经元将身体周边的信号发送给脊髓．神经胶质细胞处于一个理想的位置来修饰神经元的功能，因为在脊髓的末端包围着突触．在发生慢性炎症时，神经胶质细胞变得兴奋，并起作用于感觉系统．过度兴奋的神经胶质细胞诱使神经元传递或保持痛觉信使，即使最初的疼痛刺激不再存在也是如此．神经胶质细胞可能使神经系统过度敏感，以致使一个轻度的碰触便引起疼痛。
有学者发现在坐骨神经部分横断的部位，中性粒细胞已经侵入了神经内膜，其峰值出现在损伤后24小时。因为假手术组动物中存在中性粒细胞浸润神经外膜，所以考虑神经内膜侵入的中性粒细胞很可能与痛觉过敏有关。这些作者同时还证明了预防性的而不是治疗性的全身应用选择性细胞毒抗体药物减少循环中的中性粒细胞可减轻热痛敏。因此，中性粒细胞可能在神经病理性疼痛的早期作用显著，它在损伤部位释放如趋化因子之类的一些介质，从而启动了巨噬细胞的浸润和激活。
三 镇痛药物与免疫
阿片类药物经常被用于疼痛治疗。但阿片类镇痛药物尤其是吗啡能产生免疫抑制作用，研究发现，吗啡无论是对神经病理性疼痛还是炎性疼痛镇痛时，均抑制机体免疫功能。Tsai［16］等在大鼠坐骨神经慢性压迫神经病理性疼痛模型中，发现吗啡急性和慢性给药都出现NK活性和脾脏T淋巴细胞增殖反应的抑制，随着剂量的增加，抑制也越明显。
对健康成人志愿者24 h静脉持续推注镇痛剂量的吗啡，在用药前、中、后采血检测机体的免疫功能，发现用药后，干扰素刺激NK细胞细胞毒作用及抗原依赖细胞细胞毒作用受到明显抑制，并持续至停药后的24 h，表明吗啡可抑制机体的细胞免疫功能［17］。鞘内持续注射吗啡2.5-10mg/kg后，不仅可以抑制免疫细胞的内在活性，还可以使脾脏T淋巴细胞亚群和NK细胞数量比例发生变化，改变机体免疫细胞的组成，从而全面抑制机体免疫功能，主要是细胞免疫功能，且存在量效关系［18］。吗啡的镇痛效应和免疫抑制效应在时间上是一致的，即吗啡在发挥镇痛作用的同时对机体产生免疫抑制。
吗啡的免疫抑制机制尚不完全清楚，中枢阿片通路介导了吗啡对免疫功能的调控。进一步研究采用基因敲除方法发现阿片免疫抑制作用主要是中枢阿片受体外，也可能与外周阿片受体有关［19］。另有研究提示吗啡慢性全身长期给药引起的免疫抑制可能与下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴激活有关。
不同镇痛药对免疫功能抑制程度不同，氯诺西康术后镇痛对免疫功能的抑制较吗啡和曲马多轻［20］。而曲马多对免疫抑制的作用较吗啡轻［21］。有人［22］用不同剂量的曲马多皮下注射治疗大鼠因坐骨神经压迫所诱发的慢性病理性疼痛，发现急性期治疗时都不引起NK细胞活性改变，持续治疗时，均未发现NK细胞活性的抑制，与此相比，吗啡在产生亚镇痛时的用量就抑制NK细胞活性和脾细胞增殖。有人［23］比较3O例宫颈癌患者在手术前、手术后、镇痛药使用后2 h(吗啡1mg或曲马多100 mg肌注)血中淋巴细胞的增殖反应及NK细胞活性，发现术后全部病人淋巴细胞增殖均受抑制，吗啡治疗组给药后2 h仍低，曲马多组给药后2 h恢复到基础水平；NK细胞活性在术后及吗啡治疗后2 h无明显改变，而曲马多组明显表现为提高NK细胞的活性。
因此，疼痛与免疫关系复杂，免疫在疼痛的发生发展中发挥重要作用，而疼痛对免疫功能也有一定的影响。应协调两者关系，在镇痛的同时避免对免疫功能造成影响。（安建雄）
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