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慢性乙型肝炎患者使用激素时应行肝炎活化危险分层。
文丨陈徐佳
来源丨医学界消化肝病频道
01
糖皮质激素与乙型肝炎病毒（HBV）再激活
糖皮质激素广泛应用于各种急性和慢性免疫介导的疾病，如过敏、胶原蛋白病、自身免疫性疾病和慢性肾脏疾病[1]。普遍认为，免疫抑制程度随剂量和治疗周期延长而增加。泼尼松≥20mg/d或超过两周是临床上重要的免疫抑制诱导治疗[2]。激素通过抑制T细胞和B细胞增殖分化过程中发挥重要作用的细胞因子白细胞介素的产生，从而抑制免疫[3]。
慢性乙型肝炎（CHB）患者因合并其他疾病而应用激素时，可能会导致HBV再激活。近20年来，激素甚至被用作抗HBV病毒治疗的一部分，接受短期低剂量激素可诱导抗病毒治疗的乙肝e抗原（HBeAg）血清转化[4,5]。目前研究证据认为泼尼松使用累积剂量小于500mg或平均每天小于10mg并不增加感染性并发症，即使伴随使用其他免疫抑制剂包括抗风湿类药物或肿瘤坏死拮抗剂(TNF-α)[6]。
尽管如此，因为激素可能通过激活HBV基因组S类固醇反应元件来增强HBV复制[7]，导致HBV再激活[8,9]，因此激素的使用受到限制。最新的美国胃肠病学会（AGA）乙肝指南指出乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者使用等效中等剂量泼尼松10-20mg/d或等效的高剂量泼尼松＞20mg/d且疗程大于四周的患者，肝炎再激活高风险[10]。研究报告激素相关HBV再激活的风险，从4%到50%不等[11,12]。
除了激素外，影响HBV再激活的危险因素包括：男性、HBeAg阳性、淋巴瘤或乳腺癌以及治疗前HBV DNA高水平[13,14]。激素对免疫功能的抑制程度因疾病和药物种类而异，但一般来说，风险随着剂量和治疗时间增加而增加。由于不同的医疗条件下，激素的使用剂量和治疗周期在存在显著差异，HBV再激活的风险尚未阐明。
02
看看国内最新研究进展
1. 研究对象及观察终点
近期发表在LIVER的题为《Impact of dose and duration of corticosteroid on the risk of hepatitis flare in patients with chronic hepatitis B》的研究，对使用激素肝炎再激活的风险进行大型回顾性队列研究。数据来自香港医院管理局的临床数据分析及报告系统，保证了高质量的临床数据，涵盖全香港所有公立医院及诊所，约占全香港人口的80%。
研究纳入2001年1月至2004年12月接受激素治疗的患者，包括倍他米松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松、强的松和氟羟氢化泼尼松的使用剂量和持续时间。85763例患者纳入研究，其中5254例CHB，80509例非CHB，按照每日使用泼尼松的等效剂量（<20mg，20-40mg，>40mg）和持续时间（<7天，7-28天，>28天）进行分层。研究主要观察终点为一年内肝炎再激活即谷丙转氨酶（ALT）>2ULN，即80 IU/L，ALT的ULN根据APASL标准，男女均为40 IU/L。次要终点为肝炎爆发即血清ALT升高5ULN或10ULN，或是ALT>3ULN且TB>2ULN（38 μmol/L），评估应用激素的持续时间和峰值剂量对CHB再激活的风险[15]。
2. 激素剂量和治疗周期对肝炎再激活的影响
观察对象平均年龄为55.0±15.5岁，61.9%是男性，研究期间CHB患者均未接受抗病毒治疗。 CHB患者中153例ALT>5ULN(2.9%)和32例ALT>10ULN(0.6%)发生重度肝炎，4000例(1.6%)接受胆红素检查有85例出现黄疸。50.7%的CHB患者激素疗程少于7天，29.1%超过28天，约49.8%激素用量低于20mg/d，相当于低剂量泼尼松。29.1%的患者接受高剂量激素，相当于40mg/d的泼尼松。
41.0%的患者接受了低剂量激素短期治疗（小于20mg/d的等效泼尼松，少于7天），15.4%的患者长期服用高剂量激素（40mg/d的等效泼尼松，超过28天）。在非CHB中，30.9%接受低剂量激素的短期治疗，而20.2%接受了长疗程高剂量激素。
结果发现CHB再激活风险高于非CHB患者（7.8%vs4.2%，p<0.001，表1）。CHB患者中，与小于等效剂量20mg泼尼松相比，激素每日峰值剂量>40mg是导致肝炎再激活的独立危险因素（aHR1.64，95%CI 1.26-2.14；p<0.001）。 即使疗程小于7天（aHR 1.55，p=0.026），每日峰值剂量>40mg等效剂量泼尼松，肝炎再激活风险增加，7-28天和>28天肝炎再激活风险均增加（aHR 1.90和1.64，p<0.001）。
表1 CHB和非CHB激素相关肝炎再活动的发生率
在开始使用激素3个月后，这种差异更明显（表2），激素峰值剂量和持续时间都存在这种差异（表2、3）。与CHB患者相比，非CHB患者的ALT均自发正常化25/2728（0.92%）vs 1/388（0.26%），且在肝炎再激活后1年内ALT水平低于2ULN (112/2728（4.10%）vs 12/388（3.09%)。
表2 不同激素峰值肝炎再活动的发生率
表3 不同激素周期肝炎再活动的发生率
3. 对于HBV激活，激素剂量和治疗周期孰轻孰重？
研究将2789名非肝硬化CHB与风险倾向评分匹配的2789名非CHB患者进行亚组分析，CHB肝炎再活动的风险仍高于非CHB患者(8.3%vs3.9%，P<0.001）。5254例CHB患者队列中，678例（12.9%）血清可检测到HBV DNA，其中96例（24.7%）有肝炎症状，582例（12.0%）无肝炎症状。其中不管有无肝炎再活动，CHB患者中91.7%（88/96），而非CHB仅有36.9%（215/582，P<0.001）的血清HBV DNA增加至少在1 log10 IU/mL以上。
单因素分析，年龄、男性、基线血清ALT水平和激素每日峰值>40mg泼尼松和7-28天治疗时间是明确的肝炎再活动的危险因素。多变量分析，年龄、男性、基线血清ALT水平和激素每日峰值>40mg泼尼松仍是肝炎活动的独立危险因素（表2）。
低剂量中等疗程（7-28天）治疗可能有肝炎再激活风险，但95%CI相对较宽，在1.10-2.93之间，低剂量中等疗程的研究结果不够可靠，然而高剂量亚组的风险持续增加（表2、3）。除了低剂量短期疗程（即<20mg/d的等效泼尼松，疗程少于7天），不同的激素峰值和持续时间组合，肝炎再激活风险均增加，尤其等效泼尼松每日峰值>40mg，肝炎再激活风险显著增加。
综上所述，与治疗周期相比，激素每日峰值>40mg等效泼尼松是更重要的预测肝炎再活动的危险因素。
03
使用激素对CHB与非CHB患者的临床终点事件的影响
该研究中，使用激素后HBV再活动评估中危风险，按指南建议均不需抗病毒治疗，那么使用激素是否影响CHB的临床结局呢？研究发现CHB比非CHB患者有更高的肝功能衰竭风险（1.4%vs0.5%）。74例CHB患者在接受激素治疗后出现肝功能衰竭，其中肝硬化28例（37.8%），CHB和非CHB均无死于肝衰竭或需要肝移植。
CHB组1年和5年肝细胞癌的发生率分别为（1.27，95%CI 1.14-1.45，P<0.001)、（9.76，95%CI 9.34-10.21，P<0.001)；非CHB患者1年和5年肝细胞癌的发生率分别为（0.31，95%CI 0.27-0.38，P<0.001）和（2.76，95%CI 2.34-3.21，P<0.001）。CHB患者使用激素发生肝衰和肝癌的风险明显高于非CHB组。然而，严重爆发性肝炎和黄疸并不常见，大多数并没有导致肝功能衰竭或死亡。
这项大规模队列研究旨在确定激素峰值剂量和持续时间对现实生活中肝炎再激活风险的影响。我们发现，峰值剂量较治疗周期对肝炎再激活的风险有重大影响。此外，重型肝炎和黄疸并不常见，但在使用激素第一年内血清ALT很少能复常。
尽管研究证实，每天10mg的泼尼松或（累积剂量<500mg）并没有增加感染性并发症，相比之下，对于HBV-DNA复制不活跃的HBV携带者，长期低剂量的激素（如泼尼松2.5mg/d）可导致致命的HBV再激活[16]。使用抗风湿类药物（柳氮磺吡啶和氯喹)也可能是HBV再激活的因素之一，但目前认为CHB再活动主要与使用激素有关[17]。
有研究报道，激素相关HBV再激活多发生于第一次使用激素后5至9个月之间[18]，未采取任何抗病毒预防措施情况下。那么何时需要预先抗病毒治疗？
04
用激素要不要预先抗病毒？
目前的证据表明，接受化疗和免疫抑制剂的患者，核苷酸类抗病毒药（NA）预先抗病毒治疗可降低HBV再激活及肝炎活动的风险。国内外乙肝指南均建议根据HBV再激活的预期发生率[19-21]决定是否预先抗病毒，不同的免疫抑制剂HBV再激活的风险不同。一般情况下，如果HBV再激活的预期发生率很高>10%，强烈推荐NA预先抗病毒治疗[22]。
我们观察到无论治疗时间长短，接受大剂量激素治疗的患者暴发肝炎的风险在9.3%-11.6%之间，非常接近10%，而中度风险，肝炎再活动发病率1%-10%不等，NA预防作用不那么强。对于肝炎再激活低于1%，不建议预先抗病毒。然而，这些建议大多是基于不仅仅使用激素的研究数据，结果受多种因素影响，目前真实世界缺乏CHB患者使用激素导致HBV再激活的循证医学数据。目前还需要高质量的临床研究。
05
该研究带来的思考
该项研究样本量大，药物和实验室数据详实，采用了严格的排除标准和多变量分析减少了偏差。现实生活中的队列数据所代表的患者比随机对照试验中的患者范围更广，在随机对照试验中，多病共存者通常被排除在外。因此，该结果适用于临床实践。
尽管如此，该研究还是有一些局限性。第一，与其他回顾性研究一样，缺少客观数据，尤其是HBV DNA水平。第二，ALT的波动可能混杂了其他HBV再激活因素，如药物性肝损伤、肝脂肪变和全身感染。第三，现实世界ALT监测不规律，影响肝炎再激活时间的界定。第四，可能存在的混杂因素，该研究没有公共系统之外的药物以及依从性或非处方药的信息。
06
临床决策是关键
该研究提示我们CHB患者使用激素时应行肝炎活化危险分层。对于高风险人群，尤其是肝硬化基础者，肝衰竭倾向较高，需提前启动NA预防抗病毒治疗。低至中度HBV再活动风险患者，通过定期监测生化和血清HBV DNA，监测HBV再激活风险从而决定抗病毒的时机，以预防HBV再激活相关严重肝炎、失代偿肝病甚至肝功能衰竭的发生。
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