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自身免疫疾病的特点是免疫系统中细胞的失调和异常激活。因此，恢复免疫平衡是其重要的治疗目标。白细胞介素（IL）-2是主要由活化T淋巴细胞产生的白介素家族成员，其生物学功能以刺激T细胞增殖，发育和分化为主，因此又称为T细胞生长因子。
高剂量时，IL-2可促进效应和记忆T细胞的分化和增殖；而低剂量时，IL-2可促进调节性T（Treg）细胞的分化、存活和功能。Treg对IL-2的敏感性高于效应T（Teff）细胞，利用IL-2的剂量差异选择性影响Treg和Teff，进而调节免疫系统，为治疗自身免疫疾病提供了重要思路。近日，期刊Trends Mol Med.（影响因子11.951）的一篇综述中，北京医院风湿免疫科张烜教授及其合作者讨论了IL-2在自身免疫疾病中的治疗潜力和最新进展。
自身免疫性疾病中IL-2信号轴的缺陷
自身免疫疾病的特点是IL-2生成受损和免疫细胞反应失调，导致Treg细胞功能缺陷和效应细胞过度扩增，尤其是CD8+T（CTL）和CD4+T细胞。已在许多炎症/自身免疫疾病中发现Treg功能缺陷，包括1型糖尿病（T1D）、恶性肿瘤和系统性红斑狼疮（SLE）。
IL-2主要通过3条途径来影响T细胞增殖和功能：JAK–STAT（中间，绿色），占信号传导的90%以上，PI3K–AKT–mTOR（左侧，橙色）和MAPK（右侧，蓝色，图1）。
图1 IL-2信号转导与相关疾病
IL-2 的改造
由于低剂量IL-2能够选择性促进Treg细胞，因此其在治疗自身免疫疾病方面显示出良好的潜力。然而，由于IL-2在高剂量时诱导效应细胞（即Teff和NK细胞）方面的矛盾作用，以及其半衰期短，使得人体难以维持足够低的血清IL-2水平，临床应用面临困境。改造IL-2以产生更宽的治疗窗口并改善其药代动力学特性，将为自身免疫疾病的治疗提供新的治疗选择。
为了解决上述问题，有学者开发了许多工程蛋白，例如，通过构建带有抗体结晶片段（Fc）和针对IL-2特定表位单克隆抗体（MAB）的融合蛋白。
IL-2在临床试验中的表现
目前已有大量IL-2的注册试验，用于肿瘤、感染和免疫相关疾病领域。高剂量IL-2被批准用于治疗多种肿瘤，如转移性黑色素瘤或肾癌。低剂量IL-2治疗自身免疫疾病或器官移植的排斥反应暂未获得正式批准，但其在治疗各种自身免疫疾病中诱导Treg稳态的作用已被广泛研究，主要是在2期试验阶段。
最常用的治疗方案是每天注射100-150万IU，周期为5天，重复几次（如间隔三周）。该方案主要用于刺激Treg细胞，同时避免激活Teff细胞。安全性良好，不良事件大多呈剂量依赖性、短暂性和轻中度。包括注射部位反应、一过性发热、流感样症状、肌痛和恶心，并且出现在低剂量范围的上限（接近每天300万IU）。
系统性红斑狼疮
多项临床试验表明，低剂量IL-2可以增加SLE患者的Treg数量并改善疾病活动度。IL-2剂量为100-150万IU，可采用不同的治疗方案，如每隔一天用药，连续2周；或连续诱导5天，然后每2周用药一次，持续6个月。这类治疗方案促进Treg细胞的诱导，抑制Th17和Tfh细胞，从而重新平衡Treg/Th17和Tfr/Tfh比率，并恢复免疫稳态。
在大多数研究中，对低剂量IL-2治疗下的临床结果进行了评估，并报告SLE疾病活动指数（SELENA-SLEDAI）显著降低，SLE应答指数-4（SRI-4）评分升高，同时糖皮质激素剂量至少减少50%。
一项低剂量IL-2的随机对照临床试验的亚组分析显示，狼疮肾炎患者亚组中，IL-2治疗组的肾脏完全缓解率显著高于对照组（54%vs.17%，P=0.036）。另一项研究也发现，相比于安慰剂，IL-2治疗下患者的肾脏受累减少（52%vs.23%）。其他器官受累，如皮肤（皮疹或脱发）或关节痛，也可通过IL-2治疗显著减少。
此外，SLE（NCT04433585viii）和溃疡性结肠炎（NCT04677179ix）中，IL-2突变蛋白（即NKTR-358、rezpegaldesleukin）的2期试验正在进行中，可能为患者提供新的治疗选择。
1型糖尿病
低剂量IL-2治疗对T1D患者的Treg恢复有效。一项针对T1D患者的1/2期试验（NCT01353833vii）报告称，低剂量IL-2具有良好的耐受性，在为期5天的治疗中，剂量范围为33-300万IU/天，免疫效果良好，可诱导Treg细胞呈剂量依赖性增加。进一步试验表明，诱导最小或最大Treg细胞增加所需的IL-2剂量分别为10.1和49.7万IU/m2。
IL-2治疗其他自身免疫疾病
在其他适应症的单疗程方案中也报告了低剂量IL-2，如原发性干燥综合征、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、多发性/皮肌炎和斑秃。免疫性血小板减少症患者的病例报告和自身免疫性肝炎患者的病例报告也显示了积极的临床疗效。
总之，低剂量IL-2对不同的自身免疫疾病有良好的疗效。但仍需更多研究探讨IL-2如何作为现有治疗的附加治疗，以更有效地改善自身免疫和炎症疾病的疾病活动和临床表现，并将不良反应降至最低。
参考文献：
1.Yuan Y, Kolios AGA, Liu Y, Zhang B, Li H, Tsokos GC, Zhang X. Therapeutic potential of interleukin-2 in autoimmune diseases[J]. Trends Mol Med. 2022 May 24:S1471-4914(22)00106-X. doi: 10.1016/j.molmed.2022.04.010. Epub ahead of print. PMID: 35624009.
2.张小娟,苏丽丽,孙剑. 低剂量IL-2治疗自身免疫性疾病的研究进展[J]. 免疫学杂志,2019,35(6):543-548. DOI:10.13431/j.cnki.immunol.j.20190084.